El equipo de Michael Carrick ha sufrido su segunda derrota consecutiva en casa tras un desplome en la tercera ronda en Old Trafford.
United se adelantó con goles de Shea Lacey y Mason Mount en apenas 10 minutos.
Pero Charalampos Kostoulas inició la remontada del Brighton y Pascal Gross empató antes de que Maxim De Cuyper marcara el gol de la victoria, dejando a Carrick atónito mientras su equipo era despedido con abucheos.
Fue otro golpe duro para United tras la polémica derrota por 1-0 en casa ante el Manchester City el domingo.
El organismo de árbitros admitió que los responsables del VAR se equivocaron al dar por válido el gol de la victoria de Erling Haaland, lo que dejó a United con solo una victoria en sus primeros cuatro partidos de la Premier League.
Después de haber llevado a United al tercer puesto la temporada pasada como técnico interino, se esperaba que Carrick luchara por el título este curso tras ser nombrado de forma permanente.
Sin embargo, United ya perdió tres veces en seis partidos en todas las competiciones, lo que puso a Carrick bajo presión para revertir la situación ante el Fulham en la máxima categoría el domingo.
Una derrota en el oeste de Londres este fin de semana habría dejado a United en una crisis total a poco de comenzar la nueva campaña.
En medio de las críticas por la política de fichajes de United en el mercado estival, la decisión de Carrick de hacer ocho cambios dejó en evidencia la falta de profundidad de su plantilla.
Al menos Lacey ofreció esperanza de futuro en United, a diferencia de otro joven muy valorado, JJ Gabriel, quien según informaron había expresado su deseo de marcharse de Old Trafford.
El centrocampista de 19 años demostró por qué Carrick había depositado su confianza en él tras ocho minutos de juego.
Recibió el balón dentro del área del Brighton y logró su primer gol con United con un remate certero al rincón inferior.
Mount amplió la ventaja de United dos minutos después, aprovechando un rechace para enviar el balón al techo de la portería tras el disparo de Marcus Rashford, que fue detenido por Jason Steele.
Pero los problemas defensivos de United volvieron a aparecer en el tiempo añadido de la primera parte, cuando Kostoulas aprovechó la mala marca de Ayden Heaven para batir a Karl Darlow.
United, muy impreciso
Ese golpe desestabilizó a United y encajó el empate en el minuto 65, cuando Gross controló el cabezazo de Luka Vuskovic y marcó desde cerca.
El equipo de Carrick estaba desordenado y Brighton volvió a golpear en el minuto 70, cuando De Cuyper remató un pase de Kostoulas al fondo de la red desde seis metros tras otra mala defensa de United.
Carrick dio entrada a Bruno Fernandes y Matheus Cunha en los minutos finales, pero United no pudo encontrar el empate.
Brighton eliminó ahora a United de dos copas en solo nueve meses, tras ganar en la FA Cup en Old Trafford en enero.
Fue la primera vez en 50 años que United perdió tras ir ganando 2-0 en casa.
Jugador Flashscore del partido: Pascal Gross (Brighton).