El Medvedev había alcanzado las semifinales de Wimbledon en los dos últimos años, pero el intento del ruso de volver a hacer un buen papel en el All England Club terminó abruptamente a manos del número 64 del mundo.
El Bonzi se impuso a Medvedev, noveno cabeza de serie, por 7-6 (7/2), 3-6, 7-6 (7/3), 6-2 en tres horas y siete minutos en la pista dos.
Es la primera vez en siete participaciones en Wimbledon que Medvedev no supera la primera ronda.
El Medvedev, seis veces finalista de Grand Slam, ha tenido un año pésimo en los majors, perdiendo en la segunda ronda del Abierto de Australia y en la primera ronda del Abierto de Francia antes de su fracaso en Wimbledon.
El jugador de 29 años, que ganó el US Open en 2021, derrotó al primer cabeza de serie Jannik Sinner en los cuartos de final de Wimbledon el año pasado antes de perder contra el defensor del título Carlos Alcaraz en semifinales.
"Esta es mi primera victoria ante un top-10 en un Slam. Obviamente, siempre es especial en este torneo", dijo Bonzi.
"Me encanta este lugar, así que es muy especial, y Daniil es un gran jugador. Ha alcanzado dos semifinales aquí.
"Sabía que era un partido difícil, pero a veces es mejor jugar contra este tipo de jugador en primera ronda. Puede pasar cualquier cosa, así que estoy muy contento con la victoria".