La primera cabeza de serie y finalista del US Open, que tuvo un bye en la primera ronda, arrolló a la griega, ex número tres del mundo, por 6-4 y 6-1.
La número siete del mundo se enfrentará en cuartos de final a su compatriota Ashlyn Krueger, que se deshizo de la española Paula Badosa por 7-6(4), 6-7(4) y 6-2.
Jelena Ostapenko, defensora del título, cayó ante Madison Keys(2022 ) por 3-6, 6-4 y 6-3.
"Tuve que capear el temporal y mantenerme dentro, estoy contenta de cómo lo hice hoy", declaró Keys.
Pegula, que jugó por última vez en las Finales de la WTA en noviembre, mejoró su récord contra Sakkari a 6-5 mientras la jugadora griega trabaja para recuperarse de una lesión en el hombro.
"Siempre es duro conseguir la primera victoria del año, no sabes qué esperar", dijo Pegula.
"Pero es bueno de cara a Melbourne la semana que viene. Mi objetivo es hacerlo bien aquí primero.
"Es divertido resolver problemas en la pista y tener una buena actitud para empezar el año".
La también estadounidense Emma Navarro, segunda cabeza de serie y número ocho del mundo, superó una tarea más dura al necesitar dos horas para batir a Ekaterina Alexandrova por 7-6(4) y 6-4.
Se enfrentará a otra rusa, Liudmila Samsonova, que superó a la suiza Belinda Bencic por 7-6(3), 4-6 y 6-4, por un puesto en semifinales.
Tommy Paul, cabeza de serie masculina, tuvo que emplearse a fondo para eliminar al francés Manuel Guinard, clasificado en el puesto 261 del ránking.
El estadounidense se impuso por 6-4, 3-6 y 6-3 y jugará a continuación contra el australiano Rinky Hijikata, que derrotó al estadounidense Brandon Nakashima en tres sets.
"He afrontado muy bien los puntos de presión", dijo Paul. "Como cabeza de serie sé que tengo un objetivo en la espalda. Tengo que darlo todo mañana".
El segundo cabeza de serie , Sebastian Korda, eliminó a Alejandro Davidovich Fokina por 6-3 y 6-3, mientras que el quinto cabeza de serie, el canadiense Felix Auger-Aliassime, remontó para derrotar al francés Arthur Cazaux por 1-6, 6-4 y 7-5.