El holandés, que ha firmado un contrato hasta junio de 2027, sustituye al saliente Steve Cooper tras su despido el pasado domingo.
Van Nistelrooy llega al Leicester con el club 16º en la Premier League y sólo un punto por encima de la zona de descenso.
El nombramiento de Van Nistelrooy se produce apenas unas semanas después de dejar su puesto como entrenador interino del Manchester United tras la salida de Erik ten Hag.
En su etapa como entrenador, el exjugador del Real Madrid y del Málaga ganó tres partidos y empató uno, dos de ellos contra los Foxes.
Sin embargo, abandonó el club después de que el nuevo técnico del United, Rúben Amorim, le comunicara que no tendría un papel en el equipo.
Para Van Nistelrooy, el del Leicester será su segundo cargo de entrenador a tiempo completo, tras su paso por el PSV Eindhoven.
Allí ganó la Copa de Países Bajos en la campaña 2022/23, pero dimitió antes del final de la temporada alegando falta de apoyo por parte del club.
Ahora ocupará el puesto de Cooper, destituido por el Leicester tras su reciente derrota en casa ante el Chelsea de Enzo Maresca (1-2). La herencia del técnico saliente, contratado en verano por los Foxes, dos victorias de 12 partidos en la Premier.