El uruguayo sustituye a Tom Cleverley, destituido tras el decepcionante 14º puesto del Watford en la segunda división inglesa.
Pezzolano es el 18º entrenador permanente del Watford desde que Gianfranco Zola lo dejara en diciembre de 2013.
Comenzó su carrera como entrenador en el Torque City uruguayo y, tras su paso por clubes de México y Brasil, se hizo cargo del Valladolid en 2023.
Pezzolano llevó al Valladolid a ascender a la Liga en 2024, pero fue destituido en noviembre, cuando el equipo se encontraba en la parte baja de la tabla.
"Paulo tiene un impresionante historial de trabajo con jugadores jóvenes, lo que es esencial cuando se mira el perfil de edad de nuestra plantilla", dijo el director deportivo del Watford, Gian Luca Nani.
"Creemos que Paulo es el líder que necesitamos de cara a la nueva temporada. Es plenamente consciente de nuestras ambiciones y nuestra determinación de luchar por el ascenso, y acepta ese reto".
"El club logró un gran éxito cuando hizo nombramientos similares en Slavisa Jokanovic, Javi Gracia y Xisco Muñoz".